2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队携手在《Nature》期刊上发表了一篇题为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的科研文章。这项研究提供了一个详尽的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，包含了约120万个来自健康年轻与老年雌雄小鼠的高质量脑细胞转录组，覆盖了前脑、中脑和后脑的不同区域。通过对这些细胞进行高分辨率聚类，研究发现了847个细胞簇，并识别出至少14个主要与神经胶质类型相关的年龄倾向性细胞簇。

深入分析细胞亚类和超类层面，研究团队探讨了与年龄相关的基因表达特征，整理出2449个独特的差异表达基因，这些基因涉及多个神经元及非神经元细胞类型。研究结果表明，下丘脑的第三脑室是小鼠大脑衰老的关键区域。这项系统性的研究为理解正常衰老过程中大脑中细胞类型特异性转录组变化的动态机制奠定了基础，并为探究衰老的功能变迁及其与各种疾病相互作用提供了重要的信息。

研究背景

衰老是一个普遍且复杂的生物学过程，伴随着机体各系统的逐渐退化、细胞增殖及修复能力的下降，组织和器官功能的减弱。衰老不仅是一种生理现象，更是引发诸多疾病（如心血管疾病、糖尿病及神经退行性疾病）的主要风险因素。大脑作为关键的器官亦难免受到衰老的影响，伴随着年龄增长，其结构和功能发生显著变化，导致认知能力下降，例如阿尔茨海默病与帕金森病等神经退行性疾病。

深入研究大脑衰老的生物学机制不仅能揭示认知能力衰退的根本原因，也为延缓衰老、提升认知功能提供了潜在的干预策略，从而推动人生就是博的理念，实现更长久的健康生活。

研究方法

研究者们采用单细胞RNA测序技术，对覆盖脑部主要区域且细胞类型组成复杂的多大脑区域进行了详细分析，研究对象为雌雄同体的年轻（2个月）及老年（18个月）小鼠。这些分析涵盖的小鼠大脑体积约占35%，是目前发布的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集中覆盖率最高的。数据集包含经过质量控制的约120万个单细胞转录组，采用Allen Brain Cell Atlas进行注释，这使得研究者能够识别172个独特的转录组亚类，进一步细分为434个超类和847个细胞簇，分析与年龄相关的基因表达变化。

研究结论

该研究揭示了一些反映大脑衰老特征的证据，同时确定了老年小鼠大脑中的特定细胞类型对这些特征的主要贡献。这些表现包括：

• 干细胞耗竭，表现为在成体神经发生区域未成熟神经元和特定星形胶质细胞群的减少。
• 免疫反应及炎症增强，随着年龄增长，促炎性小胶质细胞的聚集以及参与免疫反应的基因表达增加。
• 神经元网络结构及活动恶化，表现为由于未成熟少突胶质细胞的耗竭而导致的髓鞘形成减少。
• 下丘脑第三脑室附近观察到与神经元及免疫功能相关的基因表达变化，造成营养信号及能量稳态失调。

研究结果强调了营养感知失调与能量平衡在衰老与长寿研究中的重要性。进一步的研究表明，热量限制与间歇性禁食有助于延缓衰老相关的结构与功能退化，延长动物寿命。此外，与衰老相关的细胞类型变化，包括伸长细胞及特定神经元，在体内整合来自其他系统的营养及激素信号中扮演着重要角色。

随着年龄增长，多种神经元及非神经元细胞类型表现出显著的基因表达变化，这验证了单细胞技术在揭示衰老相关的复合生理特征机制中的重要性和必要性。未来需要更多实验验证，以将这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑的生理及功能变化联系起来。此项研究的成果与见解将为神经科学和衰老研究提供基础资源，有助于详细探讨大脑及身体中与年龄相关的表型与多种疾病之间的相互作用，从而践行人生就是博的健康理念。