在2025年1月2日，香港中文大学于君教授团队在《Nature Microbiology》（IF=205）期刊上发表了一项重要研究，题为“肺炎克雷伯菌的肠-肝易位促进小鼠肝细胞癌的发生”。此项研究深入探讨了肠道菌群与肝癌之间的关系，揭示了肺炎克雷伯菌的肠-肝转移如何促进小鼠中肝细胞癌的发生。这一发现为我们理解肠道菌失衡与肝细胞癌之间的关联提供了新的视角，并为肝细胞癌的防治开辟了新的思路。

肝细胞癌（HCC）通常伴随着肠道微生物群的改变，但这种改变是否促进了癌变仍不明确。研究发现，利用HCC患者的粪便样本进行粪便微生物群移植（FMT），能够导致小鼠肝脏的炎症、纤维化和发育异常，并加速HCC小鼠模型的疾病进展。HCC-FMT还导致小鼠肠道屏障受损，活菌转移至肝脏，通过对肝脏组织进行鉴定，发现以肺炎克雷伯菌为主。这一发现令人关注，即肠道微生物群的变化在肝癌的发展中扮演着重要角色。

研究结果表明，HCC患者的粪便微生物群加速了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝肿瘤发生。16S rRNA测序显示，从健康供体到肝硬化（LC）和HCC患者的粪便样本中，微生物多样性逐渐降低，且肺炎克雷伯菌在HCC个体的样本中高度丰富。HCC、LC和健康供体的粪便微生物种群移植到注射DEN的无菌小鼠体内，HCC-FMT显著增加了肿瘤的最大直径、数量及负荷，表明与HCC相关的微生物促进了肿瘤的形成。

研究还显示，HCC-FMT增加了促炎反应及淋巴细胞趋化性相关基因的表达，进一步证实了HCC微生物群粪便移植加速DEN诱导的HCC进展。这些结果强调了肠道微生物在肝癌发生过程中的关键作用。

实验还发现，HCC患者的粪便微生物群损伤了肠道屏障功能，导致病原体易位。透射电镜证实HCC-FMT处理后，结肠细胞间连接异常，紧密连接消失，黏附连接扩大，而结肠黏液的厚度也降低。对无菌小鼠的肝脏样本进行培养时，大多数HCC-FMT样本均显示出阳性结果，肺炎克雷伯菌在这些样本中占主导地位。整体来看，HCC相关的肠道生态失调显著破坏了肠道屏障，促进细菌转移到肝脏，并导致肝脏中肺炎克雷伯菌的富集。

研究进一步探讨了肺炎克雷伯菌在HCC中的作用。通过将其灌胃给无菌小鼠，利用荧光追踪法在肠道和肝脏中发现了肺炎克雷伯菌的信号。此外，研究还发现肺炎克雷伯菌可以改变结肠巨噬细胞介导的明胶酶活性，从而导致肠道屏障功能受损，促进其在肝脏的定植。

在分子机制的研究中，肺炎克雷伯菌的表面蛋白PBP1B被发现能与HCC细胞上的TLR4结合，从而激活其信号通路，进一步促进HCC的发展。使用TLR4抑制剂可以有效降低这一作用，从而指出TLR4可能是治疗HCC的一个潜在靶点。

总之，这项研究揭示了肺炎克雷伯菌如何作为一种促肝癌发生的肠道病原体，通过促进巨噬细胞分泌的明胶酶活性，诱导肠道屏障功能障碍，并通过与HCC细胞结合促进癌症的发展。在肠道菌群失调与肝癌发生之间建立了前所未有的联系，这一发现为我们研发新的肝细胞癌防治策略提供了宝贵的见解。“人生就是博”，探索未知的医学领域也许会改变未来的生存方式。